Lennox-Gastaut Syndrome (LGS) merupakan suatu bentuk epilepsi pediatri (kejang pada si Buah Hati) yang jarang dan serius, yang biasanya muncul pada anak usia antara 2 hingga 6 tahun. Kondisi ini ditandai dengan berbagai jenis kejang yang sulit untuk dikontrol dengan terapi medis. Di samping masalah kejang, anak dengan LGS sering mengalami gangguan perkembangan dan intelektual.

Kejang dalam LGS dapat berbentuk beragam, di mana kejang tonik (kejang yang menyebabkan kekakuan otot) adalah yang paling khas. Karena kejang ini sering terjadi saat tidur, hal ini dapat mengganggu kualitas tidur dan selanjutnya mempengaruhi perilaku dan fungsi kognitif si anak. Selain itu, anak-anak dengan LGS juga dapat mengalami kejang absen (kejang yang menyebabkan kehilangan kesadaran singkat) dan kejang mioklonik (kejang yang menyebabkan kejang otot singkat dan mendadak).

Etiologi

Etiologi (penyebab) sindrom Lennox-Gastaut (LGS) sering dibagi menjadi dua kelompok: yang bisa diidentifikasi (penyebab genetik-struktural-metabolik) atau yang tidak diketahui. Sekitar 65 hingga 75% pasien memiliki penyebab yang bisa diidentifikasi. Daftar penyebab yang bisa diidentifikasi ini mungkin termasuk kerusakan otak (seperti kekurangan oksigen saat lahir atau cedera kepala), kompleks sklerosis tuberosa (penyakit genetik yang menyebabkan pertumbuhan tumor tidak normal di banyak bagian tubuh), infeksi pada sistem saraf pusat (bagian otak dan tulang belakang) saat masih bayi, kelainan bentuk otak, dan gangguan metabolisme yang diturunkan, di antara penyebab lainnya. Dalam satu studi sebelumnya, faktor risiko epilepsi dilaporkan sebagai berikut: komplikasi saat bayi baru lahir sebanyak 25% (termasuk gangguan karena kurang oksigen atau iskemia, infeksi, berat badan lahir rendah, dan hiperbilirubinemia—kondisi dimana zat bilirubin di darah terlalu tinggi), infeksi sistem saraf pusat sebanyak 3,7%, dan riwayat trauma kepala yang serius kurang dari 1%. Penyebab yang bisa diidentifikasi biasanya adalah hasil dari gangguan otak yang statis; gangguan yang berkembang atau metabolisme jarang terjadi. Pemindaian MRI (Magnetic Resonance Imaging—sebuah teknik pemindaian untuk menghasilkan gambar detil dari dalam tubuh) otak mungkin adalah alat diagnostik paling penting untuk membantu mengidentifikasi etiologi LGS. Pemindai MRI modern dengan kekuatan 3-Tesla dan urutan pemindaian dapat digunakan untuk mengidentifikasi kelainan halus pada pasien dengan LGS yang sebelumnya hasil pemindaian MRI otaknya tidak menunjukkan apa-apa atau tidak meyakinkan.

Kelompok LGS dengan penyebab yang tidak diketahui (yaitu, tanpa penyebab yang jelas) menyumbang sekitar 25 hingga 35% pasien. Namun, penunjukan 'tidak diketahui' sangat bergantung pada tingkat kecanggihan investigasi. Dalam satu studi sebelumnya, 70% pasien dewasa memiliki LGS dengan penyebab yang tidak diketahui (kriptogenik—tanpa penyebab yang dikenal). Satu studi mencoba untuk mengkarakterisasi LGS dengan penyebab yang tidak diketahui dengan analisis fenotipik (ciri-ciri fisik dan biologis) pasien dan orang tua mereka. Seratus tiga puluh lima pasien dengan LGS tanpa etiologi yang diketahui dan orang tua mereka terlibat dari 19 pusat di AS dan Australia. Penulis menyimpulkan bahwa LGS dengan penyebab yang tidak diketahui memiliki karakteristik khas termasuk rentang usia onset yang luas, dominasi laki-laki, dan sering kali perkembangan normal sebelum munculnya kejang. Penulis menyarankan bahwa deskripsi fenotipik LGS dengan penyebab yang tidak diketahui bersama dengan studi genetik di masa depan akan memajukan pemahaman kita tentang sindrom epilepsi ini.

Ketika LGS tidak memiliki penyebab yang jelas, predisposisi atau etiologi genetik adalah mungkin. Varian jumlah salinan (copy number variants—perubahan jumlah salinan DNA dalam genom yang bisa mempengaruhi fungsi gen), mutasi SCN1A, mutasi CHD2, mutasi missense baru pada gen FOXG1 (gen yang mengkode protein tertentu yang penting dalam perkembangan awal otak), dan mutasi dalam dynamin 1 (DNM1), yang mengkode protein presinaptik DNM1, telah dilaporkan terkait dengan LGS dalam berbagai studi. Satu studi menekankan heterogenitas genetik dari LGS dan memperkenalkan varian jumlah salinan yang jarang sebagai faktor risiko penting untuk LGS. Gen CHD2 terletak pada daerah 15q26.1, suatu lokasi spesifik di lengan panjang kromosom 15 yang terkait dengan berbagai gangguan perkembangan manusia. Mutasi pada gen ini mungkin penting dalam spektrum etiologi LGS. Karena berbagai encephalopati epileptik (kelainan otak yang terkait dengan kejang) berbagi ciri yang tumpang tindih dan bisa berkembang dari satu ke yang lain, penting untuk menyelidiki apakah identifikasi etiologi genetik dapat membantu klinisi dalam memprediksi prognosis pasien tersebut. Sebagai contoh, LGS dapat berkembang dari sindrom West (kejang pada bayi) pada sekitar 20% pasien. Hasil dari studi genetik seperti ini mungkin memiliki implikasi besar untuk pilihan terapeutik, prognosis, dan konseling genetik untuk anak-anak dan keluarga mereka.

Diagnosis LGS tidaklah sederhana karena harus didasarkan pada kombinasi dari pola kejang, hasil elektroensefalografi (EEG) yang menunjukkan pola khas, dan sering kali keterlambatan perkembangan. Dalam EEG, pola yang dikenal sebagai 'slow spike-and-wave' yang terjadi pada kecepatan 1.5 hingga 2.5 Hz dan seringkali diikuti dengan kejang tonik, adalah kunci diagnosis LGS.

Diagnosis Banding

Sindrom Lennox-Gastaut (LGS) merupakan salah satu dari beberapa sindrom epileptik yang mempunyai karakteristik khusus baik dari usia timbulnya, jenis kejang, maupun ciri pada EEG (elektroensefalogram - rekaman listrik aktivitas otak). Sebagai contoh, sindrom West memiliki puncak kejadian pada usia 4-6 bulan dengan tipe kejang yang dikenal sebagai spasme epileptik dan ciri EEG berupa hipssaritmia, yaitu pola gelombang otak yang sangat tidak teratur. Sementara itu, sindrom Dravet, yang juga dikenal sebagai epilepsi mioklonik berat pada masa bayi, biasanya muncul pada tahun pertama kehidupan dengan seringnya kejang panjang yang bisa disertai demam dan mioklonus (kejang tiba-tiba dan singkat yang terjadi karena kontraksi otot) setelah usia satu tahun, dengan ciri EEG yang seringkali normal di awal tapi menunjukkan lonjakan gelombang dan pola gelombang yang meningkat ketika terpapar stimulasi cahaya setelah mioklonus muncul.

Di sisi lain, sindrom Pseudo-Lennox-Gastaut yang dikenal juga sebagai epilepsi parsial benigna atipikal, timbul pada masa kanak-kanak awal dengan tipe kejang absen atipikal, mioklonus, atonik (kehilangan tiba-tiba tonus otot), dan fokal (kejang yang bermula di satu area otak). Ciri EEG sindrom ini mencakup gelombang tajam rolandik (berhubungan dengan area tertentu di otak), gelombang tajam multifokal, dan status epileptikus elektrikal dalam tidur (kejang berkepanjangan selama tidur). Sedangkan sindrom Doose, atau epilepsi mioklonik-atonik, muncul pada masa kanak-kanak awal dengan kejang mioklonik-atonik (kejang yang melibatkan kedutan dan kemudian hilangnya kekuatan otot), mioklonus, dan absen atipikal dengan ciri EEG berupa gelombang-lonjakan umum 2-3 Hz, respon fotoparoksismal (perubahan aktivitas EEG setelah terpapar cahaya berkelip), dan ritme parietal 4-7 Hz. Setiap sindrom ini mempunyai manifestasi klinis dan pola EEG yang membantu dalam diagnosis dan membedakannya dari LGS.

Solusi

Pengelolaan LGS menantang bagi para profesional kesehatan dan keluarga yang terkena dampak. Karena resistensi terhadap obat-obatan antiepilepsi, sering kali diperlukan kombinasi terapi untuk mengurangi frekuensi dan intensitas kejang. Obat-obatan yang biasanya digunakan antara lain valproate, lamotrigine, topiramate, dan clobazam.

Fenfluramine, turunan amfetamin yang meningkatkan transmisi serotonin, sedang diteliti sebagai terapi yang berpotensi efektif untuk sindrom Lennox-Gastaut (LGS). Dalam studi awal terbuka fase II yang melibatkan 13 pasien LGS, lebih dari 60% pasien mengalami penurunan kejang lebih dari 50% baik selama 20 minggu pertama maupun periode perpanjangan perawatan selama 15 bulan. Studi lebih lanjut dengan uji coba terkontrol acak fase III saat ini sedang berlangsung. Meskipun pemantauan jantung untuk valvulopati (gangguan pada katup jantung) diperlukan, studi pendahuluan tidak menemukan tanda-tanda valvulopati jantung atau hipertensi paru melalui pemeriksaan ekokardiograf. Lorcaserin, agonis reseptor serotonin selektif (5-HT2C), juga telah diteliti pada 9 pasien LGS dan berhasil mengurangi kejang motorik pada 50% dari pasien tersebut.

Berdasarkan uji coba terkontrol acak dengan pembutaan ganda dan plasebo (Besag FM, dkk, 2023), penggunaan cannabidiol, clobazam, felbamate, fenfluramine, lamotrigine, rufinamide, dan topiramate sebagai terapi tambahan untuk kejang tipe drop (kejang yang menyebabkan pasien jatuh tiba-tiba) telah terbukti efektif. Penurunan frekuensi kejang tipe drop bervariasi, mulai dari 68,3% dengan dosis tinggi clobazam hingga 14,8% dengan topiramate. Valproate masih dianggap sebagai obat pilihan pertama meskipun belum ada RDBCT khusus untuk LGS. Kebanyakan individu dengan LGS memerlukan kombinasi beberapa obat anti-kejang. Keputusan pengobatan harus disesuaikan dengan kondisi individu, mempertimbangkan efek samping, penyakit lain yang mungkin dialami bersamaan (komorbiditas), kualitas hidup secara umum, interaksi obat, serta efektivitas pada individu tersebut.

Selain intervensi farmakologis, beberapa pasien mungkin juga memperoleh manfaat dari intervensi neurochirurgis, seperti kalotomi korpus (memotong serabut saraf yang menghubungkan dua belahan otak) atau implan neurostimulator untuk mengurangi frekuensi kejang.

Diet Ketogenik

Diet ketogenik merupakan pilihan pengobatan yang efektif dan dapat ditoleransi dengan baik oleh pasien sindrom Lennox-Gastaut (LGS), termasuk bagi mereka yang penyebabnya tidak diketahui maupun yang memiliki penyakit struktural di otak. Diet ini sebaiknya dimulai sejak dini dalam perawatan sindrom ini. Dalam sebuah penelitian, lebih dari setengah anak-anak yang mengikuti diet ketogenik mengalami penurunan kejang lebih dari 50%, dan 20% di antaranya berhasil terbebas dari kejang sama sekali. Pasien yang bereaksi baik terhadap diet ini tidak mengalami penurunan mental lebih lanjut, dan mayoritas dari mereka yang kejangnya berkurang lebih dari 75% juga menunjukkan perbaikan dalam kelainan epileptiform interiktal (kelainan pada EEG di antara kejang). Meskipun diet ketogenik memiliki efek samping seperti sembelit, muntah, sakit perut, kurang energi, lapar, kolesterol tinggi, kekurangan mineral, asidosis, dan pengaruh terhadap pertumbuhan, risiko terjadinya efek samping serius adalah rendah. Kendala yang mungkin dihadapi termasuk kekakuan dalam menjalankan diet ini dan kesulitan dalam mengubah gaya hidup, namun terdapat bukti yang menunjukkan bahwa diet Atkins modifikasi dan diet indeks glikemik rendah juga efektif dan dapat ditoleransi oleh pasien LGS.

Solusi Alternatif

Untuk pasien dengan sindrom Lennox-Gastaut (LGS) yang resisten terhadap pengobatan dan tidak dapat menjalani operasi, beberapa terapi alternatif dapat dipertimbangkan. Cannabidiol, sebuah senyawa yang ditemukan dalam tanaman cannabis, telah menunjukkan potensi untuk mengurangi frekuensi kejang pada pasien LGS, meskipun masih diperlukan lebih banyak penelitian untuk memastikan keefektifan dan keamanannya. Terapi kortikosteroid juga bisa dipertimbangkan untuk mengurangi frekuensi kejang, namun masih belum didukung oleh uji klinis acak besar yang menjamin efektivitasnya dalam mengobati LGS. Terapi imunoglobulin intravena (IVIG), yang diberikan melalui suntikan langsung ke pembuluh darah, juga mungkin membantu mengurangi kejang pada LGS, tetapi lagi-lagi, bukti dari uji klinis acak besar masih kurang.

Dalam menentukan pengobatan anti-epilepsi untuk pasien LGS, beberapa poin kunci harus diperhatikan. Pilihan obat harus disesuaikan dengan profil pasien, termasuk jenis kelamin, usia, penyakit penyerta, kemungkinan efek samping, dan interaksi dengan obat lain. Dosis obat harus ditingkatkan secara bertahap untuk meningkatkan toleransi dan mengurangi efek samping; namun, beberapa obat seperti levetiracetam, rufinamide, topiramate, valproate, dan zonisamide dapat ditingkatkan dosisnya dengan lebih cepat jika diperlukan untuk kontrol kejang segera. Lebih baik memberikan obat yang dosisnya sekali atau dua kali sehari untuk meningkatkan kepatuhan pasien dalam mengikuti rencana pengobatan. Efek samping harus dipantau dengan seksama, termasuk efek samping kognitif atau perilaku yang mungkin tidak disadari oleh pasien, sehingga penting untuk menanyakan kepada keluarga dan teman dekat tentang efek samping yang terjadi. Tujuan pengobatan adalah untuk mencegah kejang yang paling mengganggu dan menghindari efek samping. Jika tujuan ini tidak tercapai, terapi harus disesuaikan. Jika satu obat gagal, pasien harus diubah ke monoterapi dengan agen baru, dan jika obat kedua juga gagal, pertimbangkan untuk menambahkan obat kedua ke agen yang ada.

Pendekatan multidisiplin sering kali penting dalam pengelolaan LGS, melibatkan neurolog anak, ahli diet, terapis okupasi, fisioterapis, serta ahli terapi wicara dan bahasa. Terapi perilaku dan edukatif juga memainkan peran penting dalam mendukung perkembangan dan kesejahteraan anak.

Sayangnya, prognosis untuk individu dengan LGS seringkali menantang. Banyak anak-anak yang terus mengalami kejang meskipun telah mendapatkan terapi, dan mereka mungkin mengalami hambatan dalam perkembangan kognitif dan motorik. Dukungan dan edukasi untuk keluarga sangat penting untuk membantu mereka memahami kondisi ini dan berbagai aspek pengelolaannya.

Dalam penyebaran informasi mengenai LGS, penting bagi komunitas medis untuk memberikan informasi yang akurat dan empatik kepada keluarga yang terpengaruh. Masyarakat umum pun perlu diajak untuk lebih memahami tantangan yang dihadapi oleh individu dengan LGS dan keluarga mereka, sehingga dapat menciptakan lingkungan yang lebih inklusif dan mendukung.

Penelitian terus dilakukan untuk lebih memahami penyebab LGS dan mengembangkan terapi yang lebih efektif. Harapan kita semua, dengan kemajuan ilmu pengetahuan dan kedokteran, kita akan menemukan cara-cara baru untuk mengatasi komplikasi yang ditimbulkan oleh sindrom ini dan memberikan kualitas hidup yang lebih baik bagi penderita dan keluarga mereka.