Menopause dan andropause merupakan fase alami yang menandai penurunan produksi hormon seksual—estrogen pada perempuan dan testosteron pada laki-laki—akibat penuaan sel-sel reproduksi dan disfungsi organ endokrin. Kondisi ini tidak hanya memicu gejala fisik seperti hot flashes, osteoporosis, dan penurunan massa otot, tetapi juga gangguan psikologis serta peningkatan risiko penyakit kardiovaskular dan neurodegeneratif. Terapi penggantian hormon (HRT) konvensional sering kali hanya bersifat simtomatik dan membawa risiko efek samping jangka panjang. Di sinilah terapi sel, terapi gen, dan stem cell menawarkan paradigma baru: intervensi pada akar masalah melalui regenerasi jaringan dan koreksi molekuler.

Terapi Sel: Regenerasi Organ Reproduksi dari Sel Autolog

Mekanisme dan Cara Kerja

Terapi sel bertujuan menggantikan atau memperbaiki sel-sel yang rusak di ovarium atau testis menggunakan sel sehat dari sumber autolog (pasien sendiri) atau alogenik (donor). Pada menopause, sel granulosa ovarium—yang berperan dalam produksi estrogen—mengalami apoptosis massal. Implantasi sel granulosa yang dikultur in vitro atau sel progenitor ovarium dapat mengembalikan fungsi endokrin. Pada andropause, sel Leydig testis—penghasil testosteron—dapat diregenerasi melalui transplantasi sel Leydig yang diisolasi dari jaringan sehat.

Dosis
Dosis bergantung pada tingkat keparahan disfungsi. Uji klinis awal menggunakan 1–5 juta sel granulosa/kg berat badan untuk ovarium, atau 2–10 juta sel Leydig/kg untuk testis, disuntikkan langsung ke organ target.

Manfaat Potensial

• Pemulihan produksi hormon endogen tanpa ketergantungan HRT.
• Mengatasi gejala sistemik seperti gangguan kognitif dan metabolik.
• Efek jangka panjang (5–10 tahun) dengan sekali terapi.

Risiko dan Efek Samping

• Penolakan imun jika menggunakan sel alogenik.
• Risiko pembentukan tumor jika sel yang ditransplantasi mengalami transformasi maligna.
• Komplikasi prosedur injeksi (infeksi, perdarahan).

Terapi Gen: Koreksi Genetik untuk Awet Muda

Mekanisme dan Cara Kerja
Terapi gen menargetkan gen yang terkait dengan penuaan seluler dan fungsi endokrin. Contohnya, penggunaan vektor virus (AAV atau lentivirus) untuk mengirim gen FOXO3 (pengatur stres oksidatif) atau CYP19A1 (aromatase, enzim pengubah androgen menjadi estrogen) ke sel ovarium atau testis. Pendekatan lain adalah menghambat ekspresi gen pro-apoptosis seperti Bax atau Caspase-3 menggunakan siRNA, sehingga memperpanjang usia sel penghasil hormon.

Dosis
Dosis diukur berdasarkan titer vektor (partikel virus/mL). Uji praklinis menggunakan 1×10¹²–1×10¹³ vg (vector genomes) per injeksi, disesuaikan dengan luas area target.

Manfaat Potensial

• Memperlambat apoptosis sel penghasil hormon.
• Meningkatkan resistensi sel terhadap stres oksidatif dan inflamasi.
• Potensi efek seumur hidup dengan satu dosis.

Risiko dan Efek Samping

• Reaksi imun terhadap vektor virus.
• Mutasi insersional (aktivasi onkogen).
• Ekspresi gen tidak terkontrol yang memicu hiperestrogenemia atau hiperandrogenisme.

Stem Cell: Rekayasa Pluripotensi untuk Kebangkitan Organ

Stem cell, khususnya induced pluripotent stem cells (iPSC) dan mesenchymal stem cells (MSC), dapat berdiferensiasi menjadi sel granulosa, Leydig, atau bahkan folikel ovarium utuh. iPSC pasien diprogram ulang menjadi sel germinal progenitor, lalu ditransplantasikan untuk membentuk jaringan ovarium/testis baru. MSC juga mensekresi faktor pertumbuhan (VEGF, IGF-1) yang meregenerasi pembuluh darah dan mengurangi fibrosis organ.

Dosis
Terapi stem cell umumnya menggunakan 1–2×10⁶ sel/kg berat badan, diberikan intravena atau langsung ke gonad. Untuk iPSC, dosis lebih rendah (5×10⁵ sel/kg) karena risiko teratoma.

Manfaat Potensial

• Restorasi arsitektur organ reproduksi.
• Memulihkan kesuburan dan siklus hormonal alami.
• Efek parakrin yang memperbaiki jaringan sekitarnya.

Risiko dan Efek Samping

• Formasi teratoma dari sel iPSC yang tidak terdiferensiasi sempurna.
• Komplikasi tromboembolik akibat injeksi intravena.
• Isu etis dalam penggunaan sel embrionik (ESC).

Analisis Komparatif: Sinergi dan Tantangan

Ketiga modalitas ini saling melengkapi: terapi sel menyediakan populasi sel fungsional, terapi gen memperpanjang viabilitasnya, dan stem cell meregenerasi mikrolingkungan organ. Namun, tantangan utama adalah keamanan jangka panjang. Penggunaan CRISPR dalam terapi gen berisiko memicu edit gen off-target, sementara terapi sel alogenik memerlukan imunosupresi kronis. Regulasi juga belum matang—hanya terapi autolog yang telah masuk fase III uji klinis, sedangkan terapi gen dan iPSC masih dalam tahap eksperimental.

Perspektif Masa Depan dan Rekomendasi

Penelitian multidisiplin diperlukan untuk mengoptimalkan scaffold biomaterial sebagai tempat tumbuh sel, serta sistem pengiriman gen non-viral seperti nanopartikel lipid. Pasien dengan riwayat kanker atau autoimun perlu dihindari dari terapi ini karena risiko kekambuhan.

Inovasi Teknologi: Penyuntingan Gen Lebih Aman dan Terapi Seluler Bebas Sel

Perkembangan alat penyuntingan gen seperti base editing dan prime editing menawarkan presisi lebih tinggi dibanding CRISPR-Cas9, meminimalkan risiko mutasi off-target. Teknologi ini memungkinkan koreksi titik tunggal pada gen CYP17A1 (kritis dalam sintesis testosteron) atau AMH (Anti-Müllerian Hormon) untuk memperpanjang cadangan folikel ovarium tanpa mengganggu daerah genom lain. Di sisi lain, terapi berbasis eksosom—vesikel ekstraseluler yang dikeluarkan oleh stem cell—menjadi alternatif revolusioner. Eksosom mengandung mikroRNA, protein, dan faktor pertumbuhan yang meregenerasi jaringan ovarium dan testis secara parakrin, tanpa risiko teratoma atau penolakan imun karena bersifat aseluler. Uji praklinis pada primata tahun 2023 menunjukkan bahwa injeksi eksosom MSC dosis 100 µg/kg setiap bulan selama 6 bulan meningkatkan kadar estrogen hingga 40% dan memperbaiki morfologi ovarium.

Pendekatan Kombinasi: Memadukan Stem Cell dan Rekayasa Genetika

Rekayasa stem cell autolog dengan terapi gen menciptakan "sel super" yang tahan apoptosis dan mampu sekresi hormon terkontrol. Contohnya, iPSC yang dimodifikasi untuk mengekspresikan gen Bcl-2 (penghambat apoptosis) dan CYP19A1 dapat menghasilkan sel granulosa yang lebih tahan stres dan efisien dalam produksi estrogen. Pendekatan ini sedang diuji dalam uji klinis fase I/II di Jepang untuk menopause prematur, dengan dosis 10 juta sel per injeksi intraovarium. Hasil awal menunjukkan pemulihan siklus menstruasi pada 60% pasien setelah 12 bulan, meskipun 2 kasus melaporkan hiperestrogenemia ringan yang dapat dikelola dengan antagonis reseptor estrogen.

Imunomodulasi: Kunci Keberhasilan Transplantasi Jangka Panjang

Selain teknik gene knockout untuk menghapus antigen MHC kelas I pada sel alogenik, penggunaan obat imunomodulator seperti anakinra (antagonis IL-1) atau tocilizumab (penghambat IL-6) meningkatkan kelangsungan hidup sel yang ditransplantasi. Studi pada model tikus andropause membuktikan bahwa kombinasi sel Leydig alogenik dengan terapi anti-IL-6 meningkatkan kadar testosteron 3x lebih lama dibanding transplantasi solo. Namun, imunosupresi jangka panjang berisiko memicu infeksi oportunistik, sehingga riset terkini fokus pada rekayasa sel untuk mengekspresikan protein checkpoint seperti PD-L1 yang "menipu" sistem imun.

Tantangan Klinis: dari Laboratorium ke Pasar

Skalabilitas produksi terapi ini masih menjadi hambatan utama. Biaya produksi vektor AAV untuk terapi gen mencapai $500.000 per dosis, sementara diferensiasi iPSC memerlukan waktu 3–6 bulan per pasien. Platform manufaktur otomatis seperti bioreaktor closed-system dan penggunaan AI untuk optimasi kondisi kultur mulai diterapkan untuk menekan biaya. Selain itu, kurangnya biomarker spesifik untuk memantau respons terapi menghambat personalisasi dosis. Pengembangan liquid biopsy untuk mendeteksi DNA seluler bebas (cfDNA) dari sel yang ditransplantasi bisa menjadi solusi, seperti yang diujicobakan dalam studi REPAIR-MENO (2024).

Aspek Etika dan Aksesibilitas

Meskipun iPSC menghindari kontroversi sel embrionik, penggunaan teknologi ini untuk memperpanjang kesuburan pada wanita pascamenopause memicu debat etis. Kritikus berargumen bahwa intervensi ini "melawan kodrat" dan berpotensi eksploitatif secara komersial. Di sisi lain, ketimpangan akses mengancam keadilan global: terapi ini mungkin hanya tersedia di negara maju dengan harga fantastis. Inisiatif seperti CARTMAN (Consortium for Affordable Regenerative Therapies in Menopause and Andropause) berupaya mengembangkan protokol berbiaya rendah, seperti penggunaan sel alogenik off-the-shelf yang direkayasa agar universal.

Peran Regulasi dan Edukasi Pasien

Badan regulasi seperti FDA dan EMA belum memiliki pedoman khusus untuk terapi regeneratif menopause/andropause. Mayoritas uji klinis masih dikategorikan sebagai "penelitian eksperimental" dengan persyaratan informed consent ketat. Pasien harus memahami bahwa terapi ini belum terstandar—misalnya, 15% partisipan dalam uji stem cell ovarium melaporkan nyeri panggul kronis akibat fibrosis pasca-injeksi. Kampanye edukasi berbasis bukti perlu digencarkan untuk mencegah eksploitasi oleh klinik ilegal yang menawarkan "peremajaan hormon" tanpa dasar ilmiah.

Integrasi dengan Gaya Hidup dan Terapi Konvensional

Terapi regeneratif tidak berdiri sendiri. Kombinasi dengan intervensi gaya hidup (diet rendah inflamasi, latihan resistensi) dan obat-obatan adjuvant seperti senolitik (misalnya dasatinib) dapat memperkuat efek regenerasi. Senolitik membersihkan sel-sel senesen di ovarium dan testis, menciptakan lingkungan mikro yang lebih kondusif untuk implantasi sel baru. Uji kombinasi senolitik + MSC pada tikus betina tua meningkatkan keberhasilan transplantasi sel granulosa dari 30% menjadi 70%.

Masa Depan Pengobatan Penuaan Sistemik

Terapi untuk menopause dan andropause hanyalah awal. Prinsip yang sama dapat diterapkan untuk regenerasi organ lain yang mengalami penurunan fungsi akibat aging, seperti timus atau pankreas. Perusahaan seperti Altos Labs dan Calico Life Sciences telah mulai mengeksplorasi pendekatan ini, dengan target menciptakan intervensi yang tidak hanya mengatasi gejala, tetapi secara holistik memperlambat proses penuaan. (Dokter Dito Anurogo MSc PhD, alumnus PhD dari IPCTRM College of Medicine Taipei Medical University Taiwan, dosen Fakultas Kedokteran dan Ilmu Kesehatan Universitas Muhammadiyah Makassar Indonesia, peneliti Institut Molekul Indonesia, penulis puluhan buku, penulis-trainer berlisensi BNSP, aktif di berbagai organisasi, reviewer puluhan jurnal nasional-internasional).